镍催化氧烷基异脲参与的电化学自由基型C(sp3)−C(sp2)偶联
在过去近二十年里，基于镍-光氧化还原催化或电催化的交叉偶联反应在构建C(sp3)–C(sp2)键方面已经取得了重大进展。有别于传统C(sp3)–C(sp2)交叉偶联中有机硼、有机锌或格氏试剂的双电子转金属化途径，在上述体系中不同烷基自由基作为C(sp3)的核心组成部分，通过单电子转金属化与金属中心结合，使得反应条件更加温和、底物兼容性更强，在复杂分子合成中得到了应用广泛。因此，各种来源于羧酸、酮、醛、胺和醇的C(sp3)自由基前体被大量开发，并成功应用于各类自由基偶联反应（图1，a）。其中，醇类化合物因其天然丰度高而成为特别有吸引力的基础原料。尽管Macmillan课题组发展的苯并噁唑鎓盐（NHC）介导的脱氧自由基型C(sp3)–C(sp2)交叉偶联已经为醇的转化提供了一种高效的方法，但目前该策略主要局限于活化中间体需原位制备、需要借助光敏剂氧化活化。因此，开发由醇衍生且能够稳定分离烷基化试剂，经还原活化产生C(sp3)自由基的方法具有非常重要的研究价值和应用前景。
图1. 研究背景（图片来源于Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202516173）
氧烷基异脲是一类早在1955就已经被报道的醇与碳二亚胺的缩合产物，其参与的亲核取代反应已经被广泛应用（图1，b）；然而基于氧烷基异脲C-O键均裂的研究并未见报道。在前期自由基碳-碳偶联工作（ACS Catal. 2024, 14, 14089−14097；ACS Catal. 2025, 15, 3328−3338；ACS Catal. 2025, 15, 9776−9784）的基础上，本研究通过电化学还原策略实现了氧烷基异脲的单电子活化，进而高效产生C(sp3)自由基，并结合镍催化偶联反应体系发展了醇衍生物参与的自由基型C(sp³)-C(sp²)交叉偶联反应（图1，c）。
该体系展现出优异的底物兼容性与合成实用性（图2）：一系列伯醇（含苯基、萘基、噻吩基、氯代芳基、PEG链、缩酮、乙烯基醚等官能团）、仲醇（长烷基链、烯基、环戊醇、2-茚醇、叔醇等）和氨基醇，以及香茅醇、表雄酮、植物醇、香叶醇等天然醇衍生的氧烷基异脲也可以参与反应，以中等至良好的产率得到相应的芳基化产物。该体系同样适用于多种芳基亲电试剂。各类溴代芳烃类底物包括含吸电子基（酯基、氰基）、给电子基（甲基、甲氧基）的芳基溴代物，以及稠环芳烃（萘、蒽）、杂芳烃（苯并呋喃、苯并噁唑、吡啶、噁唑）溴代物均表现出良好的反应活性。此外，芳基氯代物、苯酚衍生的芳基磺酸酯、芳基硼酸等底物也能够兼容。该方法也成功应用于塞来昔布（celecoxib）、普鲁卡因（bucetin）、薄荷醇（menthol）及二丙酮-D-甘露呋喃糖（diaceton-D-mannofuranose）等药物或天然产物分子的修饰，降血脂药苄氯贝特（beclobrate）类似物、抗真菌药联苯苄唑（bifonazole）的合成。
图2. 底物范围（图片来源于Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202516173）
控制实验和初步的机理研究表明，阴极还原氧烷基异脲生成自由基阴离子，经β-裂解生成烷基自由基是该反应的关键步骤；电还原产生的Ni(0)与芳基亲电试剂氧化加成生成Ni(II)中间体，随后与烷基自由基发生单电子转金属生成Ni(III)物种，最终还原消除得到C(sp³)-C(sp²)偶联产物，同时再生Ni(I)，经阴极还原回到Ni(0)完成循环。
图3. 反应机理（图片来源于Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202516173）
该工作首次实现了氧-烷基异脲的电化学还原活化，将醇衍生物转化为稳定且可调控的C(sp³)自由基前体；通过镍催化与电化学的协同，构建了兼具绿色性、普适性及实用性的C(sp³)-C(sp²)交叉偶联体系。该方案不仅拓展了醇衍生物的转化路径，也为自由基参与的过渡金属催化反应提供了新的设计思路。
相关研究成果发表于《德国应用化学》，闫永刚博士为论文第一作者，博士研究生熊伟康为共同第一作者，薛东教授、康腾飞副研究员为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基金、陕西省创新团队、陕西省青年基金和陕西省博士后基金等项目的支持。
论文信息：Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202516173.
供稿人：闫永刚
